Сахарный диабет и хронические заболевания печени (Часть 1)

З.А. Калмыкова, И.В. Кононенко, А.Ю. Майоров

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия Аннотация

В последние годы идет активное обсуждение связи сахарного диабета (СД) и хронических заболеваний печени (ХЗП). С одной стороны, у пациентов с СД отмечается повышенный риск развития ХЗП, с другой — у пациентов с ХЗП очень часто выявляются нарушения метаболизма глюкозы, что в конечном счете приводит к нарушению толерантности к глюкозе и развитию СД. В настоящем обзоре освещены возможные причинно-следственные связи между некоторыми ХЗП и СД. Представлены механизмы, провоцирующие метаболические и аутоиммунные нарушения при развитии различных нозологий из группы ХЗП, приводящие к стеатозу, инсулинорезистентности, нарушению толерантности к глюкозе и развитию СД. Описаны определенные особенности оценки компенсации углеводного обмена у пациентов с нарушением печеночной функции, анемией и нарушениями белкового обмена.

Ключевые слова: сахарный диабет, хронические заболевания печени, печеночная недостаточность, цирроз печени, вирусные гепатиты, алкогольная болезнь печени, неалкогольная жировая болезнь печени, инсулинорезистентность.

• АБП — алкогольная болезнь печени
• ГРС — гепаторенальный синдром
• ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома
• ДИ — доверительный интервал
• ЖК — жирные кислоты
• ИЛ — интерлейкин
• ИР — инсулинорезистентность
• ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности
• ЛС — лекарственные средства
• НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени
• НАСГ — неалкогольный стеатогепатит
• ОР — относительный риск
• ПН — печеночная недостаточность
• СД — сахарный диабет
• СД2 — сахарный диабет 2-го типа
• СЖК — свободные жирные кислоты
• ТГ — триглицериды
• ФНО-а — фактор некроза опухолей-а
• ХЗП — хронические заболевания печени
• ЦП — цирроз печени
• HbAlc — гликированный гемоглобин
• HBV — вирус гепатита В
• HCV — вирус гепатита С
• IDF — Международная диабетическая федерация

Сахарный диабет (СД) и хронические заболевания печени (ХЗП) являются актуальными медико-социальными проблемами мирового здравоохранения в связи с широкой распространенностью, хроническим течением, сохраняющейся тенденцией роста числа больных и их высокой инва-лидизацией. Учитывая быстрые темпы распространения данных патологий, эксперты Международной диабетической федерации (IDF) прогнозируют увеличение количества больных СД к 2045 г. до 629 млн, а частоту встречаемости различных ХЗП, в особенности вирусных гепатитов В и С, в 2 раза, что в целом составит приблизительно 400 млн человек.

С середины 50-х годов прошлого века в мировой практике стали уделять большое внимание проблеме СД у больных ХЗП. В странах Европы и США у больных с ХЗП выявлена достоверно более высокая по сравнению с общей популяцией частота различных нарушений углеводного обмена. Распространенность СД у пациентов с различными

ХЗП широко варьирует в зависимости от этиологии, степени поражения печени и методов диагностики. Зарегистрированная частота нарушенной толерантности к глюкозе у больных с ХЗП колеблется от 60 до 80%, а СД — от 20 до 60%.

Влияние СД на печень достаточно изучено. Известно, что декомпенсация углеводного обмена способствует нарушению функции гепатоцитов, снижению запасов в них гликогена, накоплению липидов, что ведет к жировому гепатозу и стеатогепатиту. Однако результаты последних исследований говорят и о возможности нарушения гомеостаза глюкозы и возникновения СД вследствие некоторых ХЗП.

Взаимосвязь нарушений углеводного обмена и ХЗП

Основной путь прогрессирования ХЗП, независимо от этиологического фактора, приводящего к ее повреждению, — это процесс фиброгенеза, который происходит вследствие избыточного накопления всех основных видов внеклеточного матрикса (коллагена, неколлагеновых гли-копротеинов, гликозаминогликанов, протеогликанов, эластина). Нарушается обмен веществ между гепатоцитом и синусоидальной кровью (капилляризация синусоидов), формируются порто-венозные шунты, нарушающие перфузию синусоидов, что ведет к развитию портальной гипер-тензии и связанных с ней осложнений. Наконец, продолжающаяся пролиферация гепатоцитов в условиях разрастания соединительной ткани и измененного микроокружения предрасполагает к развитию гепатоцеллюляр-ной карциномы (ГЦК). Таким образом, универсальная цепь патогенетических событий при ХЗП такова: острый гепатит — хронический гепатит — цирроз печени (ЦП) — ГЦК.

Ключевую роль в развитии нарушений углеводного обмена при ХЗП играет инсулинорезистентность (ИР). Механизм ее формирования сложен и является результатом взаимодействия многочисленных метаболических, генетических и внутриклеточных факторов, основными из которых являются: оксидативный стресс, воспаление, стресс эндоплаз-матического ретикулума, действие церамидов, дисбаланс ге-патокинов.

В последнее время появляется все больше данных о том, что подобные процессы характерны и для ряда ХЗП. В многочисленных исследованиях in vitro и in vivo продемонстрировано, что оксидативный стресс и ассоциированное повреждение, воспалительные реакции могут выступать общим механизмом патогенеза фиброза печени и, соответственно, многих форм ХЗП.

Ведущую роль в развитии ИР при заболеваниях печени играет процесс воспаления, а именно — действие провоспа-лительных цитокинов: фактора некроза опухолей-а (ФНО-а), интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8. Ключевое значение принадлежит ФНО-а, который, по данным клинических исследований, опосредует все этапы развития ХЗП. Последовательное высвобождение из митохондрий, являющихся важной мишенью для сигналов ФНО-а, активных форм кислорода, цитохромоксидазы и других факторов ведет к оксидативному стрессу. Возможна активация церамид-зависимого механизма развития ИР, направленного на ингибирование протеинкиназы В (Akt).

Развитие ИР при ХЗП вследствие стресса эндоплазмати-ческого ретикулума происходит из-за выраженной гипоксии гепатоцитов, что характерно для поздних стадий ХЗП и обусловлено декомпенсированным ЦП.

Активно рассматривается роль гепатокинов — гормонов, синтезируемых печенью, — как потенциальных медиаторов ИР при некоторых ХЗП. Гепатокины, секретируясь, действуют аутокринно и паракринно на гепатоциты, а также оказывают эндокринный эффект, действуя на отдаленные ткани-мишени, включая скелетную мускулатуру, жировую ткань, сосуды, поджелудочную железу. Нарушение продукции гепатокинов связано с процессом воспаления, развитием стеатоза и снижением белково-секреторной функции печени. Повышенный внутрипеченочный уровень тригли-церидов индуцирует изменения в транскрипции гепатокинов и процессинге в эндоплазматическом ретикулуме, что ведет к сниженной секреции одних гепатокинов и повышенной секреции других. Представленные эффекты в сумме ведут к развитию ИР, эктопической аккумуляции жира, воспалению.

Вирусные гепатиты

Хронические вирусные гепатиты представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему в связи с широким распространением, высокой частотой встречаемости среди лиц молодого возраста и играют значительную роль в формировании ЦП и ГЦК. В настоящее время накапливается все больше данных, подтверждающих роль вирусных гепатитов в развитии нарушений углеводного обмена. Результаты научных работ последних лет свидетельствуют о наибольшей роли в данном процессе вирусов гепатита В (HBV) и С (HCV). По мнению J.F. Huang и соавт., СД является одним из метаболических проявлений данных инфекций. По данным исследования NANHES III, HCV-инфекция ассоциируется с трехкратным увеличением риска развития СД. Это подтверждается также в работе Н. Knobler и соавт.: частота дебюта СД среди пациентов с HCV-инфекцией и без нее составила 33 и 5,6% соответственно.

В основе формирования ИР при HCV и HBV лежат процесс воспаления и действие ФНО-а. Известно, что вирусные гепатиты сопровождаются выраженным воспалительным ответом, который, как сказано ранее, играет ключевую роль в развитии ИР. Описан и другой возможный механизм нарушения гомеостаза глюкозы, связанный с изменением функции и/или уменьшением количества глюкозного транспортера GLUT4 — белка, обеспечивающего перенос глюкозы внутрь клетки, — под влиянием HCV.

Более того, HCV и HBV могут оказывать прямое повреждающее действие на мембрану ß-клеток, поджелудочной железы, вызывая ее деструкцию или изменение антигенных свойств, что сопровождается лимфоидной инфильтрацией, деструкцией островков Лангерганса, приводя в конечном результате к инсулиновой недостаточности и развитию СД, требующего назначения инсулина.

Неалкогольная жировая болезнь печени

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самым распространенным ХЗП и приняла масштаб эпидемии. Развитие НАЖБП тесно связано с ожирением и ИР, поэтому распространенность данного заболевания среди пациентов с ожирением, нарушением липидного обмена и СД 2-го типа (СД2) достаточно велика. ИР присутствует у 66-83% пациентов с НАЖБП. Частота НАЖБП среди пациентов с СД2, по данным разных исследований, составляет 50-80%.

В развитии НАЖБП выделяют несколько этапов, начиная от жирового гепатоза без признаков воспаления до развития неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и ЦП. Патогенез прогрессирования заболевания от стеатоза до фиброза и цирроза представлен в виде теории «множественных ударов» (см. рисунок). Гиперинсулинемия, вызванная ИР, приводит к избыточному липогенезу de novo в печени и нарушенному ингибированию липолиза в жировой ткани, что, в свою очередь, влечет за собой избыточное поступление свободных жирных кислот из жировой ткани в печень. После накопления в печени жирных кислот она становится более восприимчивой к действию последующих «ударов», приводящих к печеночному повреждению и прогрессирова-нию до стадии НАСГ с фиброзом или без него. К этим «ударам» относятся оксидативное повреждение, апоптоз гепато-цитов, активация профиброгенных факторов, дисрегуляция адипокинов и активация звездчатых клеток печени.

Учитывая значимое сочетание НАЖБП с ИР и другими компонентами метаболического синдрома, данная нозология длительное время рассматривалась как печеночное проявление метаболического синдрома. Однако такое суждение сейчас устарело: НАЖБП можно рассматривать как ранний предиктор и решающий фактор в развитии СД и других клинических проявлений метаболического синдрома, при этом риск развития СД2 варьирует в зависимости от тяжести НАЖБП]. Это нашло подтверждение в работе R.V. Shah и соавт.: НАЖБП, диагностированная по данным компьютерной томографии, независимо ассоциирована с двукратно повышенным риском развития СД2.

ИР при НАЖБП имеет свои особенности. Помимо внутриклеточных механизмов, описанных ранее, для данного заболевания характерен липид-зависимый механизм развития ИР. Эктопическое накопление липидов в гепатоцитах повышает уровень диацилглицеридов, являющихся активаторами «новых» протеинкиназ, которые нарушают сигнализацию от рецептора инсулина внутрь клетки.

Гемохроматоз

Гемохроматоз представляет собой болезнь «накопления», вызванную перегрузкой организма железом и его отложением в печени, сердце, эндокринных органах, коже и суставах. Выделяют первичный (наследственный) и вторичный гемохроматоз (в результате избыточного приема железа, бета-талассемии, ХЗП, влияющих на обмен железа).

Различные нарушения углеводного обмена выявляются у 50-85% пациентов с гемохроматозом, при этом риск развития СД на 65% выше, чем у здоровых людей. Патогенетические механизмы взаимосвязи этих состояний активно изучаются. В результате избыточного поступления железа в клетки печени и поджелудочной железы происходит истощение их лизосомальной активности, что в дальнейшем ведет к угнетению (изменению) метаболизма клеток, мито-тической активности, смерти клеток путем апоптоза. Это постепенно приводит к ЦП и развитию ИР, в случае токсического воздействия избыточного железа возможно и прямое повреждение в-клеток поджелудочной железы, ведущее к инсулиновой недостаточности, развитию СД.

Большое внимание в последние годы уделяется роли наиболее часто встречающихся при гемохроматозе мутаций С282У и Н63Б ИГЕ-гена в развитии СД. Так, по данным исследования Б.К. Мос/икк! и соавт., наличие мутаций С282У является фактором риска развития СД2 [относительный риск (ОР) 3; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,6-17,3], Н63Б — диабетической нефропатии (ОР 1,5; 95% ДИ 1-2,1). Результаты другой работы продемонстрировали связь СД1 и С282У (ОР 4,6; 95% ДИ 2,0-10,1). Выдвинуты предположения о возможности выявления данных мутаций в качестве маркера развития СД у пациентов с гемохрома-тозом.

Алкогольная болезнь печени

Алкогольная болезнь печени (АБП) — клинико-морфо-логическое понятие, включающее несколько вариантов повреждения паренхимы печени вследствие злоупотребления алкоголем — от стеатоза до алкогольного гепатита (стеато-гепатита), что в конечном итоге приводит к развитию фиброза, ЦП и ГЦК.

В 38% случаев АБП сопровождается различными нарушениями углеводного обмена, в 44% — диагностируется СД. Диабетогенные эффекты алкоголя включают непосредственное токсическое воздействие на в-клетки поджелудочной железы, ингибирование секреции инсулина и развитие ИР, ожирение, обусловленное высокой калорийностью алкоголя, а также нарушение функции печени. В экспериментальных исследованиях продемонстрированы уменьшение объема поджелудочной железы и атрофия в-клеток у крыс, подвергавшихся хронической алкогольной интоксикации.

Помимо изучения возможных патогенетических механизмов влияния алкоголя на развитие СД, большое внимание уделяется и практической составляющей их взаимосвязи. Так, в проспективном исследовании, целью которого было определить риск возникновения СД2 при потреблении алкоголя, показано, что употребление его в дозе >270 г в неделю в 2 раза повышает риск заболевания СД2 по сравнению с дозой 60-120 г в неделю. Что касается вида алкогольного напитка, то риск развития СД2 у мужчин среднего возраста, употребляющих крепкие алкогольные напитки, на 80% выше по сравнению с мужчинами, употребляющими слабоалкогольные напитки.

Потенциальную опасность для больных, страдающих СД, могут представлять гипогликемические эффекты алкоголя на фоне приема некоторых сахароснижающих препаратов и инсулина. Многочисленные исследования демонстрируют значительное снижение уровня гликемии при употреблении даже небольших доз алкоголя. Поэтому пациентам с СД рекомендована коррекция сахароснижающей терапии в случае употребления алкоголя.

Цирроз печени

ЦП, по определению Всемирной организации здравоохранения, — это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры органа с образованием узлов. ЦП классифицируется в зависимости от морфологических изменений печени, этиологического фактора и выраженности печеночной недостаточности (ПН). Для оценки тяжести состояния больных с ЦП применяется классификация по Child-Turcotte-Pugh (см. таблицу), согласно которой классы А, В, С соответствуют легкой, умеренной, тяжелой ПН. ЦП представляет собой финальную стадию ряда ХЗП. Поэтому патогенетические механизмы его влияния на углеводный обмен определяются первичным заболеванием. ЦП характеризуется выраженной гипоксией гепатоцитов, что приводит к интенсификации реакции воспаления путем активации индуцируемого гипоксией фактора-1 (англ. Hypoxia-inducible factor 1-alpha, HIF-1), который контролирует продукцию провоспалитель-ных белков и хемокинов клетками жировой ткани. В конечном счете, это усиливает все вышеописанные внутриклеточные механизмы, приводящие к ИР. Особенностью пациентов с ЦП является выраженное снижение функций печени, что влияет на фармакокинетику лекарственных средств (ЛС), в результате чего обычные дозы ЛС с печеночной экстракцией обладают высоким риском передозировки и могут вызывать тяжелый токсический эффект. Остается неясной этиология первичного билиарного ЦП. Обсуждается значение генетической предрасположенности, иммунных нарушений, бактериальных, вирусных и других агентов. Связь первичного билиарного ЦП и СД практически не изучена, в основе ее, вероятно, также лежит ИР.

Особенности диагностики и лечения СД у пациентов с ХЗП

В настоящее время СД в исходе повреждения печени, согласно современной классификации ведущих медицинских ассоциаций США, Европы и России, не выделяют в отдельную форму, однако «гепатогенный СД» имеет некоторые особенности:

Особенности некоторых лабораторных показателей и метаболизма ЛС у больных с ХЗП

Применение стандартных методов для оценки состояния углеводного обмена у больных с ХЗП имеет некоторые особенности.

Гликированный гемоглобин (НЬА1с). Уровень НЬА1с у пациентов с ХЗП не всегда достоверно отражает состояние углеводного обмена. При его определении необходимо учитывать факторы, влияющие на продолжительность жизни эритроцитов: нарушения обмена железа, заболевания системы крови, гиперспленизм, прием препаратов, влияющих на систему кроветворения (например, рибави-рин снижает продолжительность жизни эритроцита до 40 дней).

Фруктозамин является усредненным по времени интегральным показателем концентрации глюкозы крови за 3 нед, предшествующие измерению. Представляет собой совокупность гликированных белков плазмы, основную часть которых составляет гликированный альбумин.

Определение состояния углеводного обмена по данному показателю рекомендовано пациентам с легкой и умеренной ПН / компенсированным и субкомпенсированным ЦП по СЫМ-Р^И. Тяжелая ПН характеризуется снижением синтетической функции печени, что приводит к гипопро-теинемии, к гипоальбуминемии, что ведет к снижению уровня фруктозамина. Уровень фруктозамина не зависит от эритроцитов и отражает состояние углеводного обмена за время, которое соответствует периоду полувыведения альбумина, поэтому его определение у пациентов с сопутствующими ХЗП предпочтительнее, однако необходимо принимать во внимание уровень общего белка, альбумина в сыворотке крови.

Самоконтроль гликемии с помощью глюкометров, систем непрерывного мониторинга рекомендован всем пациентам с СД независимо от сопутствующей патологии, его частота зависит от типа СД, получаемой терапии.

Еще одной особенностью пациентов с патологией печени, которую необходимо учитывать при назначении медикаментозной терапии, является риск развития гепаторе-нального синдрома (ГРС) — функциональной почечной недостаточности, протекающей без органических изменений почек. Клиническая картина ГРС определяется сочетанием симптомов острой почечной недостаточности с прогрессирующей печеночной недостаточностью и портальной гипер-тензией: характерны жажда, апатия, слабость, увеличение живота в объеме, снижение артериального давления, возможно нарастание желтухи, олигурия. Изменения в мочевом осадке при ГРС могут быть минимальны и обнаруживаться редко [45, 46]. Международное общество по изучению асцита для установления диагноза ГРС рекомендует использовать следующие критерии:

• ЦП с асцитом;
• креатинин сыворотки крови выше 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л);
• не отмечается снижения сывороточного креатинина ниже 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) после двухдневной отмены диуретической терапии и введения жидкости с альбумином (рекомендуемая доза альбумина 1 г/кг в сутки до максимальной дозировки 100 г/сут);
• отсутствие других причин для развития почечной недостаточности (шок, сепсис, уменьшение объема циркулирующей плазмы, использование нефротоксичных лекарств);
• исключены паренхиматозные заболевания почек при наличии протеинурии >500 мг/сут, микрогематурии (>50 эритроцитов в поле зрения) и/или изменений почек при ультрасонографии.

Для постановки диагноза необходимо наличие всех критериев. Обязательно принимать во внимание возможное сочетание ГРС с другой патологией почек, которая не обусловливает в данньш момент тяжесть состояния пациента, например диабетической нефропатией.

Ранее «золотым стандартом» диагностики почечной недостаточности у пациентов с ЦП являлось определение уровня сывороточного креатинина. Однако в настоящее время установлено, что сывороточный креатинин у больных с декомпенсированным ЦП и асцитом не отображает истинной скорости клубочковой фильтрации. Очевидно, это происходит из-за нарушения образования креатинина из креатина в ткани печени, в результате чего в биохимическом анализе крови определяется более низкий показатель сывороточного креатинина по отношению к фактической скорости клубочковой фильтрации. Нефрологами определено понятие острого повреждения почек как относительный прирост к абсолютному повышению креати-нина в сыворотке крови у пациентов с заболеванием почек. На Международном конгрессе по изучению печени (2014) рекомендовано пользоваться этим же подходом в диагностике острого повреждения почек у пациентов с ЦП. Наименьшим повышением уровня сывороточного креатинина, которое способно отразить значительное снижение выживаемости, принято считать 26,4 мкмоль/л в течение 48 ч.

Заключение

Практически все заболевания печени сопровождаются нарушением углеводного обмена. Существует сильная патогенетическая взаимосвязь нарушений углеводного обмена и ряда ХЗП. Описаны механизмы, провоцирующие метаболические и аутоиммунные нарушения при развитии различных ХЗП, приводящие к стеатозу, ИР, нарушению толерантности к глюкозе и развитию СД. В целом, ключевая роль в развитии нарушений углеводного обмена принадлежит ИР. Механизм ее формирования сложен и является результатом взаимодействия многочисленных метаболических, генетических и внутриклеточных факторов, понимание которых будет способствовать поиску биомаркеров заболевания и мишеней для медикаментозной терапии. Имеются определенные особенности диагностики нарушений углеводного обмена у больных с ХЗП, что необходимо учитывать при лечении данных пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.